肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法将彻底改变肿瘤传统的手术、放化疗及分子靶向治疗格局。然而肿瘤免疫治疗尚存在严重的脱靶副作用，较长的治疗时间，有限的患者响应率和高昂的治疗费用等问题仍然限制了肿瘤免疫疗法的临床应用。生物材料和纳米技术可通过缓控释、靶向修饰及自身免疫调节功能降低脱靶效应、提高药物生物利用度及调控机体免疫效应，为肿瘤免疫治疗提供了新的发展方向。我们团队拟开发具有自主知识产权、生物相容性好和有重要应用前景的纳米生物材料，通过生物材料和纳米技术调控免疫系统或肿瘤组织微环境，更有效地激活机体的保护性免疫反应，促进肿瘤疫苗或免疫治疗药物等最大程度的发挥作用，并与其它肿瘤治疗方法联合应用，提高肿瘤免疫治疗效果，揭示生物材料与纳米技术调控肿瘤微环境并实现高效抗肿瘤的机理，力争在生物材料与纳米技术应用于肿瘤免疫治疗方面取得突破性进展。

代表性研究工作：

（1）凋亡微囊泡递送系统研究

肿瘤精准治疗和预防肿瘤复发转移是肿瘤根除的主要挑战。我们开发了一种基于凋亡小体的递送系统实现肿瘤精确递送和光热免疫治疗（图1）。该凋亡小体递送系统由IR820偶联的凋亡小体装载R848纳米颗粒，细胞凋亡小体作为载药系统和驱动引擎，而IR820作为荧光成像导航和光热控制系统。由于凋亡小体固有的吞噬特性和巨噬细胞天然的肿瘤归巢倾向，凋亡小体递送可以将药物靶向递送到肿瘤，并通过巨噬细胞搭便车实现深度穿透。通过IR820光热效应直接杀伤肿瘤细胞，还能诱导肿瘤免疫原性死亡，产生大量抗原和损伤相关分子模式(DAMPs)信号分子，从而形成原位疫苗诱导机体的抗肿瘤免疫应答。同时，释放的R848进入免疫细胞，诱导抗原呈递细胞树突状细胞(DC)的激活和成熟，促进促炎细胞因子和趋化因子的分泌，极化巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞(MDSC)，调节免疫抑制肿瘤微环境。在乳腺肿瘤(4T1)荷瘤小鼠模型中，凋亡小体递送系统对原发肿瘤、远处肿瘤、肿瘤转移和预防复发均有良好的治疗效果。该研究成果以通讯作者发表在Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2212118，（IF=19.924），相关技术已获得授权发明专利（ZL 2021 1 1293292.9）。

图1 凋亡小体递送系统肿瘤精准递送及联合治疗示意图

（2）血小板递送系统肿瘤精准递送研究

基于血小板其高载药效率以及对生物细胞的特异性结合等特性，成为具有吸引力的构建靶向药物递送体系的平台。我们开发了一种仿生的具有导航功能的智能血小板递送系统，它集导航系统、驱动系统和装载系统于一体，能实现可控且可视化的精准药物递送，用于肿瘤光热-化疗联合治疗（图2）。在智能血小板递送系统中，血小板兼具发动机和药物储库的功能，能实现靶向驱动和靶向递送。进一步在该系统中引入具有荧光成像能力的光热剂新吲哚菁绿IR-820，IR-820修饰的血小板可以对肿瘤进行光热治疗，又可以通过IR-820进行荧光成像，定位药物在体内的迁移和释放。将具有良好近红外荧光性能的光热剂整合到细胞递送体系中，可实现影像引导及光热治疗双重功能。以4T1荷瘤小鼠模型进行抗肿瘤疗效评价，智能血小板递送系统表现出良好的肿瘤靶向性与抗肿瘤疗效，且能有效预防肿瘤复发。该智能血小板药物递送系统集肿瘤靶向和深度渗透、荧光成像导航、光控药物释放和化学-光热联合治疗等功能于一体，为实现肿瘤的精确递送和高效治疗提供了新的思路。相关研究成果以通讯作者发表在ACS Nano 2022, 16, 6359（IF=18.027），同时该血小板药物递送体系已获得授权发明专利（ZL202111073912.8）。

图2血小板递送系统肿瘤精准递送示意图

（3）水凝胶/纳米粒介导的肿瘤热疗-免疫联合治疗研究

肿瘤协同治疗可以避免单一治疗方法的局限性，联合免疫治疗可以通过多种机制调节免疫系统以改善免疫治疗的抗肿瘤作用。我们开展了光热与免疫联合治疗的研究，设计了具有双自发荧光的IR820水凝胶负载CpG自交联纳米粒以进行联合的光热免疫治疗（图3）。IR820-水凝胶可用于热疗，以消除原发性肿瘤，光热诱导的肿瘤抗原还可以辅助免疫治疗。CpG自交联纳米颗粒无需额外的纳米载体。通过将CpG自交联的纳米颗粒与IR820-水凝胶融合，可以实现协同的光热免疫疗法。通过分析肿瘤微环境中的免疫细胞，包括CD8+ T细胞，DC，B细胞，Treg和MDSC，进一步揭示了联合抗肿瘤作用的可能机制。此外，自发荧光IR820-水凝胶和CpG纳米颗粒可通过双重荧光成像方法引导联合光热免疫治疗，而无需额外的荧光标记。这种可视化光热免疫疗法为肿瘤精确治疗提供了新的方式。另外，我们还设计了一种光激活ROS响应性纳米递送体系（图4），靶向递送的光敏剂IR820和抗CD47抗体，通过光热效应促进肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，释放“吃我”信号，有效提高了CD47阻断介导的肿瘤免疫治疗。研究成果以第一作者/通讯作者发表于SCI一区TOP 期刊Biomaterials (2019, 209: 111–125. IF:12.479)及Adv Healthc Mater. (2022 Jan 3;e2102712. IF: 9.933)

图3基于水凝胶/纳米佐剂的光热-免疫联合治疗

图4 基于M-IR820/aCD47@NP纳米粒的热疗联合CD47阻断免疫治疗

（4）水凝胶/纳米粒体系介导化疗-免疫联合治疗研究

目前，化疗联合免疫疗法已发展成为对抗恶性肿瘤的最有效的联合疗法方式之一。除了直接杀伤肿瘤细胞，化疗还可以通过多种机制调节免疫系统，从而重新启动机体的免疫反应。反过来，免疫疗法可增强药物敏感性，降低耐药性和全身性毒副作用。它们的结合可以有效地去除肿瘤细胞并促进自身免疫系统功能的重建。我们通过双荧光成像引导的水凝胶负载阿霉素和CpG纳米粒子实现程序化递送，以调节肿瘤微环境，从而达到化疗联合免疫治疗的效果（图5）。共递送系统由载有阿霉素和CpG自交联纳米颗粒（CpG NP）的可注射α-环糊精/聚乙二醇水凝胶组成。水凝胶负载CpG自交联纳米粒通过双重持续递送确保了持久的免疫刺激效果。研究证实， CpG NP和DOX的联合治疗可通过改善CD8+T的浸润，CD8+T与Tregs的比率以及减少免疫抑制细胞（包括Treg，MDSC和M2）的数量将肿瘤微环境从免疫抑制逆转为免疫刺激。并且，基于GEL-CpG NP-DOX的化疗联合免疫疗法可诱导最强的记忆T细胞反应，从而有效防止复发。另外在此基础上我们设计了一个阿霉素/CpG自组装纳米粒子前药和树突状细胞(DC)共载水凝胶系统用于癌症化疗辅助免疫治疗（图6）。pH敏感的纳米前药体系降低了DOX的副作用，并诱导肿瘤细胞产生肿瘤抗原。肿瘤抗原及佐剂与DC的相互作用可促进DC抗原呈递水平，从而增强免疫应答。通过阿霉素刺激的肿瘤抗原、DC和佐剂的融合，诱导较强的CTL杀伤作用，显著增加效应T细胞的浸润，缓解肿瘤内免疫抑制微环境，使免疫效果最大化，从而改善化疗辅助免疫治疗。研究成果分别以第一作者/通讯作者发表在SCI一区TOP 期刊Biomaterials,2020,230:119659-119672 (IF:12.479)和Chemical Engineering Journal,2021,416 ,129192 (IF:13.273)。

图5基于水凝胶中DOX和CpG纳米粒子的成像指导程序性递送的化学免疫疗法

图6 阿霉素/CpG自组装纳米前药和树突状细胞共载水凝胶系统用于肿瘤化疗辅助免疫治疗

1、天津市自然科学基金面上项目，20JCYBJC27300，水凝胶/纳米佐剂介导的DC-肿瘤细胞组合疫苗用于肿瘤免疫治疗，2020/4-2023/3，10万元、主持。

2、国家自然科学基金青年项目，81601595，疫苗靶向递送可注射型水凝胶复合纳米粒双重缓释系统的构建及评价，2017/01-2019/12、18万元、主持。

3、天津市自然科学基金面上项目，16JCYBJC27800，荧光水凝胶复合双功能纳米粒作为DNA 疫苗载体的研究，2016/4-2019/3，10万元、主持。

4、中国医学科学院协和青年基金项目，3332013060、特异性靶向纳米载体负载siRNA治疗肝癌的实验研究、2013/7-2014/6、10万元、主持。

5、中央级公益性院所基本科研业务费专项，功能化碳纳米管与巨噬细胞相互作用的研究、2010/9-2012/8、10万元、主持。

6、中国医学科学院肿瘤免疫纳米材料与纳米技术实验室（培育）建设项目、2019/12、300万元、参加

7、国家自然科学基金面上项目，81271693、新型双功能肽负载siRNA治疗肝癌的实验研究、2013/1-2016/12、70万元、参加。

8、国家自然科学基金青年项目，31200674、碳纳米管的免疫效应及分子机制研究、2013/1-2015/12、23万元、参加。

9、国家自然科学基金青年项目， 81100100、 TFPI基因修饰内皮祖细胞靶向多途径防治血管再狭窄的实验研究、2012/1-2014/12、23万元、参加。

1、天津市自然科学基金面上项目，20JCYBJC27300，水凝胶/纳米佐剂介导的DC-肿瘤细胞组合疫苗用于肿瘤免疫治疗，2020/4-2023/3，10万元、主持。

2、国家自然科学基金青年项目，81601595，疫苗靶向递送可注射型水凝胶复合纳米粒双重缓释系统的构建及评价，2017/01-2019/12、18万元、主持。

3、天津市自然科学基金面上项目，16JCYBJC27800，荧光水凝胶复合双功能纳米粒作为DNA 疫苗载体的研究，2016/4-2019/3，10万元、主持。

4、中国医学科学院协和青年基金项目，3332013060、特异性靶向纳米载体负载siRNA治疗肝癌的实验研究、2013/7-2014/6、10万元、主持。

5、中央级公益性院所基本科研业务费专项，功能化碳纳米管与巨噬细胞相互作用的研究、2010/9-2012/8、10万元、主持。

6、中国医学科学院肿瘤免疫纳米材料与纳米技术实验室（培育）建设项目、2019/12、300万元、参加

7、国家自然科学基金面上项目，81271693、新型双功能肽负载siRNA治疗肝癌的实验研究、2013/1-2016/12、70万元、参加。

8、国家自然科学基金青年项目，31200674、碳纳米管的免疫效应及分子机制研究、2013/1-2015/12、23万元、参加。

9、国家自然科学基金青年项目， 81100100、 TFPI基因修饰内皮祖细胞靶向多途径防治血管再狭窄的实验研究、2012/1-2014/12、23万元、参加。

代表性研究论文（第一作者/通讯作者）：

1.Shupei Sheng, Xuya Yu, Guozheng Xing, Limin Jin, Yan Zhang, Dunwan Zhu, Xia Dong*, Lin Mei*, Feng Lv*.An Apoptotic Body-based Vehicle with Navigation for Photothermal-Immunotherapy by Precise Delivery and Tumor Microenvironment Regulation. Adv.Funct.Mater. 2023, 33, 2212118.

2.Xuya Yu(#),Guozheng Xing(#),Shupei Sheng,Limin Jin,Yan Zhang,Dunwan Zhu,Lin Mei*,Xia Dong*,Feng Lv*.Neutrophil Camouflaged Stealth Nanovehicle for Photothermal-Induced Tumor Immunotherapy by Triggering Pyroptosis.Adv Sci.2023,e2207456.doi: 10.1002/advs.202207456.

3.Yan Zhang(#), Yuanchao Sun(#), Xia Dong*, Qiang-Song Wang, Dunwan Zhu, Lin Mei, Husheng Yan*, Feng Lv*,A Platelet Intelligent Vehicle with Navigation for Cancer Photothermal-Chemotherapy, ACS Nano,2022, 16, 4, 6359-6371. 

4.Afeng Yang(#), Shupei Sheng(#), Yun Bai , Guozheng Xing , Xuya Yu, Dunwan Zhu , Lin Mei*, Xia Dong*, Feng Lv*. Hydrogel/nanoparticles-mediated cooperative combination of antiangiogenesis and immunotherapy. Acta Biomater. 2022,153:124-138.

5.Yan Zhang(#), Kunpeng Wang(#), Guozheng Xing , Xia Dong*, Dunwan Zhu ,Wenzhi Yang *, Lin Mei, Feng Lv*.Nanozyme-laden intelligent macrophage EXPRESS amplifying cancer photothermal-starvation therapy by responsive stimulation.Materials Today Bio, 2022,16,100421.

6.Yan Lu, Yonghua Gong , Xianghui Zhu , Xia Dong*, Dunwan Zhu*, Guilei Ma*. Design of Light-Activated Nanoplatform through Boosting "Eat Me" Signals for Improved CD47-Blocking Immunotherapy. Advanced Healthcare Materials, 2022, 2102712.

7.Afeng Yang(#), Yun Bai(#), Xia Dong∗, Teng Ma, Dunwan Zhu, Lin Mei, Feng Lv∗. Hydrogel/nanoadjuvant-mediated combined cell vaccines for cancer immunotherapy. Acta Biomater.2021,133, 257–267

8.Afeng Yang, Xia Dong*, Yun Bai, Shupei Sheng, Yan Zhang, Tianjun Liu, Dunwan Zhu, Feng Lv *，Doxorubicin/CpG self-assembled nanoparticles prodrug and dendritic cells co-laden hydrogel for cancer chemo-assisted immunotherapy. Chemical Engineering Journal,2021,416,129192

9.Xia Dong(#), Afeng Yang(#), Yun Bai, Deling Kong, Feng Lv*. Dual fluorescence imaging-guided programmed delivery of doxorubicin and CpG nanoparticles to modulate tumor microenvironment for effective chemo-immunotherapy. Biomaterials, 2020, 230, 119659. 

10.Xia Dong(#), Jie Liang(#), Afeng Yang,Zhiyong Qian,Deling Kong, Feng Lv*. Fluorescence imaging guided CpG nanoparticles-loaded IR820-hydrogel for synergistic photothermal immunotherapy. Biomaterials .2019,209, 111–125