团队以黄粤教授为课题组长，由张美丽副研究员、刘光副研究员、贾玉艳助理研究员、组成。

张美丽：博士，副研究员，硕士生导师，电子邮箱 zhangmeili@ibms.cams.cn   

教育和工作简历：

  2003. 8至2008. 7, 山东大学, 护理学, 医学学士

  2008. 8至2013. 7, 北京协和医学院, 遗传学, 理学博士

  2013.8-至今，医科院基础所，医学遗传学系，助理研究员

  2019.9-2020.9 康奈尔大学威尔医学院，外科学系，访问学者

主要研究方向 ：异倍体在发育缺陷、肿瘤等人类重大疾病中的作用及分子机制研究。

代表性论文：

1. Xiao R, Xu D, Zhang M, Chen Z, Cheng L, Du S, Lu M, Zhou T, Li R, Bai F*, Huang Y*. Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis. Nature Communications. 15(1):1087, 2024. （共同第一作者）

2. Li M, Yang J, Xiao R, Liu Y, Hu J, Li T, Wu P, Zhang M*, Huang Y*, Sun Y*, Li C*. The effect of trisomic chromosomes on spatial genome organization and global transcription in embryonic stem cells. Cell Proliferation. e13639, 2024. （共同通讯作者）

3. Zhang M, Cheng L, Jia Y, Li C, Song S, Bradley A & Huang Y* Aneuploidembryonic stem cells exhibit impaired differentiation and increased neoplasticpotential. EMBO J. 2016, 35 (21): 2285-2300.

4. Zhang M, Xiao R, Liu G, Huang Y. Genotoxinsexaggerate the stressed state of aneuploid embryonic stem cells via activationof autophagy. Sci China Life Sci. 2020, 63(7):1026-1036.

5. Zhang M#, Liu Y#, Liu G#, LiX#, Jia Y, Sun L, Wang L, Zhou Q, Huang Y. Rapidlygenerating knockout mice from H19-Igf2 engineered androgenetic haploidembryonic stem cells. Cell Discovery. 2015, 1:15031.

6. Zhang M#, Vandana JJ#, Lacko L, Chen S. Modeling cancer progression using human pluripotent stemcell-derived cells and organoids. Stem Cell Research. 2020,  49:102063.

主持的科研项目/课题：

  1、国家自然科学基因委员会--面上项目：“利用胚胎干细胞研究非整倍体在畸胎瘤转移中的作用及分子机制”(32170771)，2022-01至2025-12，58万元。

  2、国家自然科学基因委员会--青年科学基金项目：探究内质网应激在异倍体胚胎干细胞分化障碍中的作用机制（31701193），2018-01至2020-12，25万元。

刘  光：博士，副研究员，电子邮箱 liuguang@ibms.pumc.edu.cn

教育和工作经历：

  2002-09 至 2005-07, 中国协和医科大学, 临床医学, 学士

  2006-09 至 2009-07, 北京协和医学院，基础学院, 生物化学与分子生物学, 硕士

  2013-09 至 2016-07, 北京协和医学院，基础学院, 遗传学, 博士

  2009-08 至 2020-08, 中国医学科学院基础医学研究所, 医学遗传学系, 助理研究员

  2020-09 至 今, 中国医学科学院基础医学研究所, 医学遗传学系, 副研究员

主要研究方向 ：单倍体ES细胞突变体文库构建和多种表型驱动的遗传筛选；多能干细胞状态维持、转变和退出研究。

代表性论文：

  1. Guozhong Zhang; Xiaowen Li; Yi Sun; Xue Wang; Guang Liu; Yue Huang ; A Genetic Screen Identifies Etl4-deficiency Capable of Stabilizing the Haploidy in Embryonic Stem Cells, Stem Cell Reports, 2021, 16(1): 29-38 (共同通讯作者)

   2. Guang Liu; Xue Wang; Yufang Liu; Meili Zhang; Tao Cai; Zirong Shen; Yuyan Jia; Yue Huang; Arrayed mutant haploid embryonic 

stem cell libraries facilitate phenotype-driven genetic screens, Nucleic Acids Research, 2017, 45(22): e180. 

   3. Yan-ni Ma; Nan Yao; Guang Liu; Lei Dong; Yu-fang Liu; Mei-li Zhang; Fang Wang; Bin Wang; Xue-ju Wei; He Dong; Lan-lan Wang; Shao-wei Ji; Jun-wu Zhang; Yang-ming Wang; Yue Huang; Jia Yu. Functional screen reveals essential roles of miR-27a/24 in differentiation of embryonic 

stem cells.  EMBO Jouranl, 2015, 34(3): 361-378 (共同第一作者).

   4. Meili Zhang; Yufang Liu; Guang Liu; Xin Li; Yuyan Jia; Lihong Sun; Liu Wang; Qi Zhou; YueHuang. Rapidly generating knockout 

mice from H19-Igf2 engineered androgenetic haploid embryonic stem cells. Cell discovery, 2015, 1: 15031 (共同第一作者). 

主持的科研项目/课题：

   国家自然科学基金委员会-- 青年基金项目：用miR-23~miR-27~miR-24基因簇双敲除小鼠研究其在心脏发育中的功能（31501048），2016-01至2018-12，20万元。

贾玉艳：博士，助理研究员，电子邮箱 jiayuyan@ibms.pumc.edu.cn 

教育和工作经历：

    1997-09 至 2001-07, 西北农林科技大学, 动物科学学院, 学士

    2001-09 至 2004-07, 西北农林科技大学, 动物科学学院, 硕士

    2006-09 至 2010-07, 北京协和医学院, 生物化学与分子生物学系, 博士

    2010-08 至今, 中国医学科学院基础医学研究所, 医学遗传学系, 助理研究员

    2018-12 至 2019-12, 哈佛医学院布莱根妇女医院, 病理系, 访问学者。

主要研究方向 ：哺乳动物和人类器官发育生物学研究；遗传病基因治疗的临床转化工作。。

代表性论文：

   1.  Shuchun Yang; Rui Yang; Huanmin Wang; Yue Huang; Yuyan Jia. CDK5RAP3 Deficiency Restrains Liver Regeneration after 

Partial Hepatectomy Triggering Endoplasmic Reticulum Stress, the American Journal of Pathology, 2020, 190(12): 2403-2416.

   2. Rui Yang; Huanmin Wang; Boxi Kang; Bin Chen; Yaoyao Shi; Shuchun Yang; Lihong Sun; YufangLiu; Weidi Xiao; Tao Zhang; 

Juntao Yang; Ye Zhang; Mingzhao Zhu; Ping Xu; Yongsheng Chang; Yuyan Jia; Yue Huang ; CDK5RAP 3, a UFL1 substrate adaptor , 

is crucial for liver  development. Development, 2019, 146(2): dev169235 (共同通讯作者)

  3. Yu-Yan Jia; Hou-Nan Wu; Liang Fang; Yun Liu; Li Cheng; Guang Liu; Mei-Li Zhang; Yue Huang; Sorting of Chromosomes on 

FACSAriaTM SORP for the Preparation of Painting Probes, Cytometry Part A, 2016, 89(9): 844-851.

主持的科研项目/课题：

  1、国家自然科学基金委员会--面上项目：类泛素化UFMylation参与的新生肽链质量控制在肝脏发育中的作用机制研究（32170840）,  2022-01至 2025-12, 57万元。

  2、国家自然科学基金委员会--青年科学基金项目：利用基因敲除小鼠研究Cdk5rap3 在肝脏发育中的功能（31501176），2016-01至2018-12，24万。

1、“国家重点研发计划”-- 干细胞及转化研究专项：“建立并验证调控PSC自我更新和发育多能性的网络调控模型 (2016YFA0100103)， 2016.6 -- 2021. 6; 课题负责人：黄粤，485万元，已结题；

2、“医科院医学与健康科技创新工程”协同创新团队项目：

          “染色质互作分子在细胞命运决定中的功能及作用机制研究”(2016-I2M-3-002)，2016. 9--2020. 12; 首席科学家，150万元/年，已结题；

           “重要组织干细胞发育与再生的调控机理研究” （2021-1-I2M-019）2021.10-2025.12；课题组长，50万元/年。

3、“国家自然科学基金”面上项目：“利用肝脏类器官解析泛素和类泛素化修饰在人类肝脏再生中的作用机制”(32370898)，2024.1-2027.12；课题负责人，50万元。

4、“国家自然科学基金”面上项目：“全能性细胞调节因子的遗传筛选和培养体系的建立”（31970813），2020.1-2023.12；课题负责人：黄粤，57万元

5、“国家自然科学基金”面上项目：“单倍体维持因子的筛选和鉴定”（31671410），2017.1-2020.12；课题负责人：黄粤，70万元，已结题；

6、国家自然科学基金“重大研究计划”培育项目,91231111, “用转座子介导的体细胞突变小鼠模型研究肿瘤克隆进化”、2013-01至2015-12，课题负责人：黄粤，100万元，已结题。

7、科技部“973”项目课题：“疾病来源ips的表观调控与突变基因定点修复研究”（2011CB965203），2011-01至2015-08，课题负责人：黄粤，178万，已结题。

1、“国家重点研发计划”-- 干细胞及转化研究专项：“建立并验证调控PSC自我更新和发育多能性的网络调控模型 (2016YFA0100103)， 2016.6 -- 2021. 6; 课题负责人，485万元；

2、“医科院医学与健康科技创新工程”协同创新团队项目：“重要组织干细胞发育与再生的调控机理研究” （2021-1-I2M-019），2021.10-2025.12；课题组长，50万元/年。

3、“国家自然科学基金”面上项目：“利用肝脏类器官解析泛素和类泛素化修饰在人类肝脏再生中的作用机制”(32370898)，2024.1-2027.12；课题负责人，50万元

4、“国家自然科学基金”面上项目：“全能性细胞调节因子的遗传筛选和培养体系的建立”（31970813），2020.1-2023.12；课题负责人，57万元

本课题组2010年加入医学分子生物学国家重点实验室。主要研究方向是：利用多能干细胞和遗传修饰动物模型开展细胞分化、个体发育和肿瘤发生发展机制研究；同时开展遗传病基因治疗的临床转化工作。近年来，我带领研究团队取得了一系列成果，其中包括：

1、全基因组范围的纯合突变 ESC 文库是一种重要的遗传学资源，可以广泛用于表型驱动的隐性遗传筛选，从而发现重要的细胞生物学过程中所需要的基因。我们建立了一种能选择性分离基因纯合突变体的通用方法，并获得几百种基因的纯合突变并用于基因功能注释（Nucleic Acids Research, 2012）。我们利用 piggyBac转座子插入突变载体在单倍体 ESC 中构建了矩阵式突变体文库，并利用该文库进行了多项正性和负性遗传筛选研究，发现多个与 ESC 分化过程相关的基因；多个增加细胞对肿瘤药物Doxorubicin 敏感性的基因；以及多个参与细胞单倍体维持的因子（Nucleic Acids Research, 2017；Stem Cell Reports, 2021）。我们还利用 CRISPR 技术，在孤雄单倍体 ESC 中对 H19-Igf2 印记基因座进行编辑，获得“类精子”的稳定细胞系，可用于快速制作基因突变小鼠（Cell Discovery，2015）。

2、利用分子遗传学策略成功建立了多株异倍体（Aneuploidy）小鼠 ESC 系，发现异倍体会导致 ESC 分化能力显著下降，而形成畸胎瘤的能力显著增强并具有畸胎癌的特征；异倍体会影响 ESC 正常分泌的细胞外因子。为理解异倍体在肿瘤发生发展中的作用提供了新模型和新思路，合理地解释了学术界长期争论的“异倍体悖论”，并为肿瘤的诱导分化治疗策略提供了支持（EMBO Journal, 2016，封面文章并配发专题评论）；利用上述细胞模型测试了多种临床药物，发现引起基因组应激的 Doxorubicin 等可以通过激活自噬通路来特异增加异倍体细胞的敏感性（SCIENCE CHINA Life Sciences, 2020）；进而利用畸胎瘤体内示踪技术证实异倍体本身就可以驱动肿瘤细胞转移，不需要额外获得新的肿瘤相关基因突变；分析阐明了异倍体促进肿瘤转移的潜在分子机制，为通过靶向异倍体细胞的肿瘤临床治疗新策略提供了重要科学依据（Nature Communications, 2024）。目前正建立多种人类异倍体细胞系并深入研究异倍体与基因突变在肿瘤发生发展及转移中的相互关系及作用定位，还利用这些细胞系筛选针对异倍性的抗肿瘤药物。

3、利用多种组学数据分析结合基因编辑技术，系统研究了 ESC“退出多能性”及谱系决定过程中的非编码 RNA 分子、 RNA 结合蛋白（RBP）和表观遗传因子。发现多个具有促分化能力的 microRNA 分子，其中 miR-27a 和 miR-24 靶向重要转录因子和信号转导分子 Oct4、Foxo1 等；在重编程过程中抑制 miR-27a或 miR-24 的表达能显著提高 iPS 细胞形成效率（EMBO Journal, 2015）。鉴定了十多个参与多能性退出的 RBP 分子，详细论证了 hnRNPLL 是通过调控多种基因转录本的可变剪接来发挥作用的（EMBO Journal,  2021）。揭示了蛋白质精氨酸甲基转移酶--PRMT1在哺乳动物胚胎发育早期细胞命运决定中的重要作用，发现PRMT1特异性甲基化修饰多能性因子KLF4的396位精氨酸，募集抑制性 mSin3a/HDAC复合物从而沉默原始内胚层（PrE）相关基因的表达（Nucleic Acids  Research,  2022）。

4、利用基因敲除小鼠模型研究基因在哺乳动物器官发育中的功能和机制，首次报道了 CDK5RAP3 作为类泛素化修饰 UFMylation 系统的重要调节因子参与肝脏发育；还阐明了它们在肝脏再生过程中的重要作用（Development, 2019；Am J Pathology, 2020）。在国际小鼠基因组信息库（MGI）中注释了Cdk5rap3 基因的功能。 

以通讯作者身份发表的代表性论文：

1. Xiao R, Xu D, ZhangM, Chen Z, Cheng L, Du S, Lu M, Zhou T, Li R, Bai F*, Huang Y*.Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis. Nature Communications.15(1):1087, 2024.

2. Li M, Yang J, XiaoR, Liu Y, Hu J, Li T, Wu P, Zhang M*, Huang Y*, Sun Y*, Li C*. Theeffect of trisomic chromosomes on spatial genome organization and globaltranscription in embryonic stem cells. Cell Proliferation. e13639, 2024.

3. Zuo ZY, Yang GH,Wang HY, Liu SY, Zhang YJ, CaiY, Chen F, Dai H, Xiao Y, Cheng MB, HuangY*, Zhang Y*. Klf4 methylated by Prmt1 restrains the commitment of primitiveendoderm. Nucleic Acids Research, 50(4): 2005-2018, 2022.

4. Wang X, Ping C, TanP, …., Wang D*, Yu J*, Ma Y*, Huang Y*. hnRNPLL controlspluripotency exit of embryonic stem cells by modulating alternative splicing ofTbx3 and Bptf. the EMBO Journal, 40 (4): e104729, 2021.

5. Zhang GZ, Li XW,Sun Y, Wang X, Liu G*, Huang Y*. A genetic screenidentifiesEtl4-deficiency capable of stabilizing the haploidy in embryonic stemcells. Stem Cell Reports, 16 (1): 29-38, 2021.

6. Yang S, Yang R, Wang H, HuangY*, Jia Y*. CDK5RAP3 Deficiency Restrains Liver Regenerationafter Partial Hepatectomy Triggering Endoplasmic Reticulum Stress. Am JPathology, 190(12): 2403-2416, 2020.

7. Rui Yang, HuanminWang, … Yuyan Jia* & Yue Huang*. CDK5RAP3, a UFL1 substrateadaptor, is crucial for liver development. Development.146(2):dev.169235, 2019.

8. Gaung Liu, XueWang,Yufang Liu, Meili Zhang, Tao Cai, Zhirong Shen, Yuyan Jia and YueHuang*. Arrayed mutant haploid embryonic stem cell libraries facilitatephenotype-driven genetic screens. Nucleic Acids Research, 45(22):e180, 2017.

9. Meili Zhang, LiCheng,Yuyan Jia, Guang Liu, Cuiping Li, Shuhui Song, Allan Bradley & YueHuang*. Aneuploid embryonic stem cells exhibit impaired differentiation andincreased neoplastic potential. the EMBO Journal. 35(21):2285-2300, 2016. [被选为封面论文，并配以 “News & Views” 专题评论].

10. Yanni Ma, Nan Yao,GuangLiu, ... Yue Huang* & Jia Yu*.  Functional screenreveals essential roles of miR-27a/24 in differentiation of embryonic stemcells. the EMBO Journal. 34(3): 361–378, 2015.

11.  Meili Zhang, YufangLiu,Guang Liu, Xin Li, Yuyan Jia, Lihong Sun, Liu Wang, Qi Zhou & YueHuang*. Rapidly Generating Knockout Mice from H19-Igf2 EngineeredAndrogenetic Haploid Embryonic Stem Cells. Cell Discovery. 1:e15031, 2015.

12.  Yue Huang*, Stephen J.Pettitt, Ge Guo, et al, Isolation of homozygous mutant mouse embryonic stemcells using a dual selection system. Nucleic Acids Research,40(3):e21, 2012.

13.  Wei Wang, AllanBradley* and Yue Huang*. A PiggyBac transposon-based genome-widelibrary of insertionally mutated Blm-deficient murine ES cells. GenomeResearch. 19(4):667-73, 2009.

张美丽：博士，副研究员，硕士生导师，电子邮箱 zhangmeili@ibms.cams.cn   

教育和工作简历：

  2003. 8至2008. 7, 山东大学, 护理学, 医学学士

  2008. 8至2013. 7, 北京协和医学院, 遗传学, 理学博士

  2013.8-至今，医科院基础所，医学遗传学系，助理研究员

  2019.9-2020.9 康奈尔大学威尔医学院，外科学系，访问学者

主要研究方向 ：异倍体在发育缺陷、肿瘤等人类重大疾病中的作用及分子机制研究。

代表性论文：

1. Xiao R, Xu D, ZhangM, Chen Z, Cheng L, Du S, Lu M, Zhou T, Li R, Bai F*, Huang Y*.Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis. Nature Communications.15(1):1087, 2024. （共同第一作者）

2. Li M, Yang J, XiaoR, Liu Y, Hu J, Li T, Wu P, Zhang M*, Huang Y*, Sun Y*, Li C*. Theeffect of trisomic chromosomes on spatial genome organization and globaltranscription in embryonic stem cells. Cell Proliferation. e13639, 2024. （共同通讯作者）

3. Zhang M, Cheng L, Jia Y, Li C, Song S, Bradley A & Huang Y* Aneuploidembryonic stem cells exhibit impaired differentiation and increased neoplasticpotential. EMBO J. 2016, 35 (21): 2285-2300.

4. Zhang M, Xiao R, Liu G, Huang Y. Genotoxinsexaggerate the stressed state of aneuploid embryonic stem cells via activationof autophagy. Sci China Life Sci. 2020, 63(7):1026-1036.

5. Zhang M#, Liu Y#, Liu G#, LiX#, Jia Y, Sun L, Wang L, Zhou Q, Huang Y. Rapidlygenerating knockout mice from H19-Igf2 engineered androgenetic haploidembryonic stem cells. Cell Discovery. 2015, 1:15031.

6. Zhang M#, Vandana JJ#, Lacko L, Chen S. Modeling cancer progression using human pluripotent stemcell-derived cells and organoids. Stem Cell Research. 2020,  49:102063.

主持的科研项目/课题：

  1、国家自然科学基因委员会--面上项目：“利用胚胎干细胞研究非整倍体在畸胎瘤转移中的作用及分子机制”(32170771)，2022-01至2025-12，58万元。 

  2、国家自然科学基因委员会--青年科学基金项目：探究内质网应激在异倍体胚胎干细胞分化障碍中的作用机制（31701193），2018-01至2020-12，25万元。

刘  光：博士，副研究员，电子邮箱 liuguang@ibms.pumc.edu.cn

教育和工作经历：

  2002-09 至 2005-07, 中国协和医科大学, 临床医学, 学士

  2006-09 至 2009-07, 北京协和医学院，基础学院, 生物化学与分子生物学, 硕士

  2013-09 至 2016-07, 北京协和医学院，基础学院, 遗传学, 博士

  2009-08 至 2020-08, 中国医学科学院基础医学研究所, 医学遗传学系, 助理研究员

  2020-09 至 今, 中国医学科学院基础医学研究所, 医学遗传学系, 副研究员

主要研究方向 ：单倍体ES细胞突变体文库构建和多种表型驱动的遗传筛选；多能干细胞状态维持、转变和退出研究。

代表性论文：

  1. Guozhong Zhang; Xiaowen Li; Yi Sun; Xue Wang; Guang Liu; Yue Huang ; A Genetic Screen Identifies Etl4-Deficiency Capable of Stabilizing the Haploidy in Embryonic Stem Cells, Stem Cell Reports, 2021, 16(1): 29-38 (共同通讯作者)

   2. Guang Liu; Xue Wang; Yufang Liu; Meili Zhang; Tao Cai; Zirong Shen; Yuyan Jia; Yue Huang; Arrayed mutant haploid embryonic 

stem cell libraries facilitate phenotype-driven genetic screens, Nucleic Acids Research, 2017, 45(22): e180. 

   3. Yan-ni Ma; Nan Yao; Guang Liu; Lei Dong; Yu-fang Liu; Mei-li Zhang; Fang Wang; Bin Wang; Xue-ju Wei; He Dong; Lan-lan Wang; Shao-wei Ji; Jun-wu Zhang; Yang-ming Wang; Yue Huang; Jia Yu. Functional screen reveals essential roles of miR-27a/24 in differentiation of embryonic stem cells. EMBO Jouranl, 2015, 34(3): 361-378 (共同第一作者).

   4. Meili Zhang; Yufang Liu; Guang Liu; Xin Li; Yuyan Jia; Lihong Sun; Liu Wang; Qi Zhou; YueHuang. Rapidly generating knockout 

mice from H19-Igf2 engineered androgenetic haploid embryonic stem cells. Cell discovery, 2015, 1: 15031 (共同第一作者). 

主持的科研项目/课题：

   国家自然科学基金委员会-- 青年基金项目：用miR-23~miR-27~miR-24基因簇双敲除小鼠研究其在心脏发育中的功能（31501048），2016-01至2018-12，20万元。

贾玉艳：博士，助理研究员，电子邮箱 jiayuyan@ibms.pumc.edu.cn 

教育和工作经历：

    1997-09 至 2001-07, 西北农林科技大学, 动物科学学院, 学士

    2001-09 至 2004-07, 西北农林科技大学, 动物科学学院, 硕士

    2006-09 至 2010-07, 北京协和医学院, 生物化学与分子生物学系, 博士

    2010-08 至今, 中国医学科学院基础医学研究所, 医学遗传学系, 助理研究员

    2018-12 至 2019-12, 哈佛医学院布莱根妇女医院, 病理系, 访问学者。

主要研究方向 ：哺乳动物和人类器官发育生物学研究；遗传病基因治疗的临床转化工作。。

代表性论文：

   1.  Shuchun Yang; Rui Yang; Huanmin Wang; Yue Huang; Yuyan Jia. CDK5RAP3 Deficiency Restrains Liver Regeneration after 

Partial Hepatectomy Triggering Endoplasmic Reticulum Stress, The American Journal of Pathology, 2020, 190(12): 2403-2416.

   2. Rui Yang; Huanmin Wang; Boxi Kang; Bin Chen; Yaoyao Shi; Shuchun Yang; Lihong Sun; YufangLiu; Weidi Xiao; Tao Zhang; 

Juntao Yang; Ye Zhang; Mingzhao Zhu; Ping Xu; Yongsheng Chang; Yuyan Jia; Yue Huang ; CDK5RAP 3, a UFL1 substrate adaptor , 

is crucial for liver  development. Development, 2019, 146(2): dev169235 (共同通讯作者)

  3. Yu-Yan Jia; Hou-Nan Wu; Liang Fang; Yun Liu; Li Cheng; Guang Liu; Mei-Li Zhang; Yue Huang; Sorting of Chromosomes on 

FACSAriaTM SORP for the Preparation of Painting Probes, Cytometry Part A, 2016, 89(9): 844-851.

主持的科研项目/课题：

  1、国家自然科学基金委员会--面上项目：类泛素化UFMylation参与的新生肽链质量控制在肝脏发育中的作用机制研究（32170840）,  2022-01至 2025-12, 57万元。

  2、国家自然科学基金委员会--青年科学基金项目：利用基因敲除小鼠研究Cdk5rap3 在肝脏发育中的功能（31501176），2016-01至2018-12，24万。