国家自然科学基金（面上）, 81972875, 靶向肝癌特异肿瘤抗原的TCR-T免疫细胞治疗研究。2020/1-2023/12。

原创性地开发了两套基于不同原理、高精准的TCR抗原筛选新技术，突破了肿瘤免疫治疗领域长久以来技术瓶颈

  （a）基于胞啃（Trogocytosis）的TCR抗原靶点筛选新技术。胞啃过程是指细胞间通过细胞接触快速交换包膜片段或膜上相关分子的现象。申请人发现当T细胞表面的TCR识别抗原呈递细胞（APC）表面抗原时，就会发生抗原特异性膜蛋白转移，比如表达在T细胞表面的蛋白特异性地转移到被其识别的APC细胞表面。近期发表在Nature上的论文发现CAR-T细胞与肿瘤细胞之间的胞啃作用是肿瘤免疫逃逸的一个重要原因。基于胞啃现象，我们独创性地开发了一种以哺乳细胞系为载体的TCR抗原筛选平台，并利用该平台成功地鉴定出一个来自黑色素瘤患者的新生抗原特异性TCR（Neoantigen-specific TCR）所识别的突变抗原谱。这项新技术将成为是探寻肿瘤免疫疗法靶点的有力工具，对于基础研究和转化医学都具有重大意义。

  （b）基于液滴微流控（droplet  microfluidics）技术的精准TCR抗原靶点配对技术平台。液滴微流控是指在封闭的微通道网络中生成和操控纳升（nL）至皮升（pL）级大小液滴的、颠覆性的创新技术。申请人利用这种创新的液滴微流控技术开发了一个精准的TCR抗原靶点配对平台。该技术平台可以长时间实时监测液滴内识别配对抗原T细胞的动态激活过程，并实现100%的TCR与其识别的肿瘤抗原的精确配对。

近期代表性论文：

1.     Joglekar A*., G. Li* (2020). T cell antigen discovery. Nat.Methods, https://doi.org/10.1038/s41592-020-0867-z

2.     Su, Y., M.E.Ko, H. Cheng, R. Zhu, M. Xue, J. Wang, J. Lee, L. Frankiw, A. Xu, S. Wong, L.Robert, K. Takata, D. Yuan, Y. Lu, S. Huang, A. Ribas, R. Levine, G. Nalan, W.Wei, S. Plevritis, G. Li*,D. Baltimore*, J. Heath*. Multi-omic single-cell snapshots reveal multipleindependent trajectories to drug tolerance in a melanoma cell line. Nat. Commun. 11, 2345 (2020)

3.     Wang. Z, G.Cheng*, G. Li *. (2019).TCR Ligand Discovery via T-Scan, Trends Immunol. 40 (12),1075-1077.

4.      Li, G. *†, M. Bethune*†, S. Wong, A. Joglekar, M. Leonard, J. Wang, J.Kim, D. Cheng, S. Peng, J. Zaresky, Y. Su, J. Heath, A. Ribas, O. Witte, and D.Baltimore*. (2019). T cellantigen discovery via trogocytosis. Nat. Methods, 16 (2):183-190. 

5.     Frankiw L., D. Baltimore*, G. Li *. (2019). Alternative mRNA Splicing in Cancer Immunotherapy. Nat. Rev. Immnunol, 19, 675–687.

6.      Richard. PD, D. Baltimore*, G. Li*. (2019). The cellular immunotherapy revolution: arming theimmune system for precision therapy. Trends Immunol, 40 (4):292-309.

7.      Wang J., Z. Wang. G.Li *. (2019). MicroRNA-125 in immunity andcancer. Cancer Lett. 454,134-145.

8.      Li, G. *, A.Y. So, R. Sookram, S.Wong, J. Wang, Y. Ouyang, P. He, Y. Su, R. Casellas and D. Baltimore*. (2018). Epigenetic silencing ofmiR-125b is required for normal B cell development. Blood 131:1920-1930.

9.      Segaliny, A.†, G. Li†, L.Kong, C. Chen, X. Chen, J. K. Wang, D. Baltimore, G. Wu and W. Zhao. (2018).Functional TCR T cell screening using single-cell Droplet microfluidics. LabChip, 18:3733-3749.

10.   Li, G., C. White, T. Lam, E. Pone, D. Tran, K. Hayama.Zan, Z. Xu and P. Casali. (2013). Combinatorial H3K9acS10ph histonemodification in IgH locus S regions targets 14-3-3 adaptors and AID to specifyantibody class switch. Cell Reports,5: 702-714.

11.   Li, G., H. Zan, Z. Xu and P. Casali. (2013).Epigenetics of the antibody response. Trends Immunol., 34.460-470.

12.   Li, G., E. Pone, D. Tran, P. Patel, L. Dao, Z. Xu andP. Casali. (2012). Iron inhibits AID-mediated deoxycytidine deamination andmodulates class switch DNA recombination. J. Biol. Chem. 287:21520-21529.