解向群：中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）兼职研究员。天津市“千人计划”引进人才。美国匹兹堡大学药学院终生教授。主要研究方向：以药物构效关系为基础的新药设计研究。在PNAS、Leukemia，JBC、Proteins、Macromolecules、JMC等杂志上发表文章100余篇，担任十余种国际重要刊物评委。在美期间曾获美国国立卫生研究院（NIH）基金FIRST Award青年基金奖, 最佳科研优秀奖提名,美国大学Summa 优秀奖。是美国国立卫生研究院（NIH）科研基金（BPNS，MSFD,ZRG1F04B ZDA1MXL-F80）评委委员, 特邀中国国家自然科学基金委(CNSF)二审海外专家。

李迎辉： 博士，助理研究员，中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 。2015年毕业于南开大学生命科学研究院，获博士学位。现在研究方向为调控血液干细胞小分子化合物作用及其分子机制，天津市“131托举人才”。近年来已在多种国际重要学术期刊包括Cancer Research，Cancer Letters，Journal of Biological Chemistry，Oncotarget 等SCI期刊发表文章多篇。目前主持和参加国家自然科学基金、医科院医学与健康创新工程等多项课题。

杨铭：学士，主任技师，中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 。1992年毕业于中国协和医科大学，长期从事血液学相关动物模型制作和课题组管理工作，参加国家自然科学基金等科研项目10余项，参与发表中英文论文60余篇。

本课题组致力于建设靶向血液干细胞小分子药物研发平台，主要从以下两个方向展开科研工作：

1．建立扩增正常干细胞的药物研发平台

在药物开发中首要环节为化合物作用蛋白靶点的确定，通过我们已建立的基于干细胞调控蛋白数据库的计算机虚拟筛选库，可以针对已知3D结晶结构的蛋白采用虚拟分子对接方法来高通量筛选潜在的“先导化合物”，随后再根据对接分数进行排名，挑选虚拟结合情况较好的小分子化合物进行合成，随后进行进一步生物学以及功能学实验。

首先利用流式细胞术大范围检测与化合物共培养后的正常干细胞群比例是否升高，得到初步具有扩增正常干细胞作用的化合物，随后通过我们成熟的单细胞技术，包括单细胞的分选、单细胞培养、单细胞移植、单细胞影像及单细胞测序等，可以在单细胞水平进一步检测化合物的扩增作用。通过可各种反映细胞干性的实验，如细胞周期实验，集落形成实验，免疫缺陷鼠移植等，来反映化合物是否可以有效扩增正常干细胞并维持细胞干性。同时利用癌基因检测，小动物实验，iPSCs细胞库等对化合物的毒性进行评估，最终得到可在体外安全、有效扩增正常干细胞并可以很好维持细胞干性的化合物。并且根据生物学实验结果，可以进一步对化合物结构进行优化，提高其结合能力以及亲和选择性，进而不断改善化合物的效用。

该方向代表性工作有：我们证明INK4家族的细胞周期抑制蛋白p18 具有抑制小鼠和人造血干细胞自我更新的作用。敲除或敲降p18后，小鼠及人的造血干细胞的自我更新能力增强，但造血干细胞的增殖、细胞周期、凋亡及归巢能力没有明显变化。单细胞实验结果提示，敲除或敲降p18后，影响了造血干细胞分裂方式，从而实现了造血干细胞的体外扩增。这些结果证明，p18是扩增造血干细胞的理想靶点。在此基础上，我们和美国匹兹堡大学的解向群教授合作，利用计算机虚拟筛选的技术，以p18为靶点，设计合成了一系列小分子化合物，经体、内外实验证明，p18的小分子抑制剂可以相对特异性的阻断p18与CDK4/6及cyclin D的结合，提高小鼠及人造血干细胞的自我更新能力，实现造血干细胞的体外扩增（Nature Communications，2015；Scientific Report, 2015）。此外，该方向成果还有白杨素C2968促进人造血干细胞体外扩增和自我更新的研究（Front Pharmacol. 2020）。

本方向申请多项课题获得科技部重点研发计划及国家自然科学基金的资助（2016ZY05002342，81570100，81421002，81870083，18XXXSY00010）。

2．建立肿瘤干细胞靶向杀伤药物研发平台

对现有化疗药物耐受是肿瘤干细胞的重要生物学特性，根据这一特性，我们利用多种肿瘤耐药细胞株对已合成的大量化合物进行初步筛选，随后利用动物模型体内和临床病人体内分离出的原发肿瘤细胞、肿瘤干细胞(tumor stem cells,TSCs)等，如白血病小鼠体内分离出的白血病细胞，白血病干、祖细胞等，进一步衡量药物的杀伤肿瘤细胞和肿瘤干细胞的作用。同时通过脐带血单个核细胞MNCs和正常组织细胞对化合物毒性以及iPSCs细胞库进行药物毒性检测，随后通过一系列细胞干性检测相关实验，包括检测干细胞的自我更新及多向分化功能的实验，最终筛选到可以有效靶向杀伤TSCs但对组织的正常干细胞无明显影响的化合物。

本方向代表性成果有：我们和南开大学陈悦教授课题组合作，已筛选到一系列愈创木内酯倍半萜（GSLs）及其衍生物，该类化合物在体外实验中能够选择性的杀伤急性髓系白血病（AML）干、祖细胞，延长白血病免疫缺陷小鼠的生存期。作用机制研究发现该类化合物对癌症干细胞活化的NF-κB通路有特异性的抑制作用，而对正常造血没有明显的抑制作用，我们根据国家1类新药的申报要求完成了化合物ACT001的药效评估，该化合物已获得国家食品药品管理总局的一期临床试验批文，拟开展临床试验（J Med Chem，2012，J Hematol Oncol. 2016 等）。此外，该方向成果还有端粒酶抑制剂IX杀伤白血病干细胞作用的研究（FASEB J. 2020）。

本方向申请多项课题获得国家自然科学基金及天津市科技计划的资助（81170465，81970105，81600085，18XXXSY00010等）。

国家重点研发计划，干细胞及转化研究专项，造血干细胞发育、维持与再生的调控机制项目，造血干细胞维持的调控机制课题，2016YFA0100603，938万，2016-2020，主持；（在研）

国家重点研发计划，干细胞及转化研究专项，干细胞体外自动化、规模化培养及扩增体系项目，建立与优化HSC和ES来源的NSC的扩增及质控体系，255万，2017-2021，参与；（在研）

国家自然科学基金面上项目，抗氧化小分子化合物扩增人造血干细胞及其放射保护作用的研究，81870083，57万，2019-2022；（在研）

天津市科技计划项目，干细胞相关药物研发平台建设，18XXXSY00010，150万，2018-2011；（在研）

国家自然科学基金面上项目,靶向P18的小分子化合物对人造血干细胞扩增作用研究，81570100，66万，2016-2019。（已结题）

国家自然科学基金创新团队，造血干细胞调控与再生机制研究，81421002，100万，2015-2020。（在研）

国家自然科学基金面上项目，ADAR1过表达与造血调控及白血病相关性研究，81170465，60万，2012-2015。（已结题）

国家自然科学基金面上项目，以小分子化合物为探针研究Hippo信号通路在白血病干细胞中的作用和分子机制，81970105，55万元，2020-2023，（课题组成员李迎辉主持，在研）

国家自然科学基金青年基金，以小分子化合物为探针研究组蛋白去甲基化酶KDM4与AML发生发展的关系，81600085，18万元，2017-2019，（课题组成员李迎辉主持，已结题）

代表性论文：

1.Yinghui Li, Jiali Gu, Yahui Ding, Huier Gao, Yafang Li, Yue Sun, Mei He, Wenshan Zhang, Jingjing Yin, Cuigai Bai, Yingdai Gao*.A small molecule compound IX inhibits telomere and attenuates oncogenesis of drug-resistant leukemia cells. FASEB J. 2020 May 20.  doi: 10.1096/fj.201902651RR.

2.Yahui Ding, Huier Gao, Yu Zhang, Ye Li, Neil Vasdev, Yingdai Gao*, Yue Chen*, Quan Zhang*. Alantolactone selectively ablates acute myeloid leukemia stem and progenitor cells. J Hematol Oncol. 2016 Sep 22;9(1):93.  doi: 10.1186/s13045-016-0327-5.

3.Xiang-Qun Xie, Peng Yang1, Yu Zhang2, Peng Zhang, Liping Wang, Yahui Ding, Ming Yang, Qin Tong, Haizi Cheng, Qing Ji, Terence McGuire, Weiping Yuan, Tao Cheng*, Yingdai Gao*. Discovery of novel INK4C smallmolecule inhibitors to promote human and murine hematopoietic stem cell ex vivo expansion. Scientific Report, 2015, DOI: 10.1038/srep18115

4.Gao, Yingdai，Yang, Peng，Shen, Hongmei，Yu, Hui，Song, Xianmin，Zhang, Liyan，Zhang,Peng，Cheng, Haizi，Xie, Zhaojun，Hao, Sha，Dong, Fang，Ma, Shihui，Ji, Qing，Bartlow, Patrick，Ding, Yahui，Wang, Lirong，Liu, Haibin，Li, Yanxin，Cheng, Hui，Miao, Weimin，Yuan, Weiping，Yuan, Youzhong，Cheng, Tao*，Xie, Xiang-Qun*，Small-molecule inhibitors targeting INK4 protein p18(INK4C) enhance ex vivo expansion of haematopoietic stem cells.，Nature Communications，2015，6：6328-6328.

5.Zhang Q，Lu Y，Ding Y，Zhai J，Ji Q，Ma W，Yang M，Fan H，Long J，Tong Z，Shi Y，Jia Y，Han B，Zhang W，Qiu C，Ma X，Li Q，Shi Q，Zhang H，Li D，Zhang J，Lin J，Li LY，Gao Y*，Chen Y*，Guaianolide sesquiterpene lactones, a source to discover agents that selectively inhibit acute myelogenous leukemia stem and progenitor cells，J Med Chem，2012，55(20)：8757-8769.

6.Juanni Liu，Ming Yang，Jinhong Wang，Yuanfu Xu ，Yan Wang，Xiaofeng Shao，Chunzheng Yang，Yingdai Gao*,Dongsheng Xiong*， Improvement of tumor targeting and antitumor activity by a disulphide bond stabilized diabody expressed in Escherichia coli. Cancer Immunol Immunother, 2009,58:1761–1769.

7.Gao Y.D, Xiong D.S., Yang M., et al. Efficient Inhibition of Multi-drug Resistant Human Tumors with a Recombinant Bispecific Anti-P-glycoprotein x Anti-CD3 Diabody. Leukemia,2004, 18(3): 513-520

编纂论著：

基础血液学，科学出版社，2019年6月第一版（副主编）

授权专利：

程涛，胡林萍，高瀛岱，一种人干细胞的免疫缺陷鼠移植模型的构建方法，2016，201210369276.8，中国

程涛，解向群，高瀛岱，p18小分子抑制剂及在人造血干细胞体外扩增中的用途，2016，201510081641.9，中国

周圆，司晓慧，张孝云，高瀛岱，白洁，杨逢春，邢文，miR-99a作为急性髓系白血病干细胞分子标志的应用，201610171586.7，中国

获奖情况：

天津市自然科学奖，一等奖，造血干细胞病理状态下调控机制及关键分子靶点，2015.12.16

天津市自然科学姜，三等奖，抗体类药物靶向治疗难治性肿瘤的策略研究，2014.1.21